Autori

Clara Agnolon, Caterina Cusumano
Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Ospedale di Borgo Trento, UOC Gastroenterologia A (direttore Vincenzo Giorgio Mirante)

Introduzione

Il caso clinico illustrato riguarda un paziente sottoposto in età pediatrica ad intervento di Kasai per atresia delle vie biliari. In seguito a tale intervento il paziente ha sviluppato cirrosi epatica secondaria a plurimi episodi colangitici (colangite sclerosante secondaria) complicata da ipertensione portale clinicamente significativa. In seguito a due episodi di sanguinamento da varici gastriche è stato sottoposto a posizionamento di TIPSS in profilassi secondaria con tuttavia comparsa di due episodi di Encefalopatia Epatica (tipo C) di grado III sec. West-Heaven

Situazione clinica iniziale

Il paziente

Il paziente giunge presso il nostro centro ad Agosto 2016 all’età di 21 anni per episodio di colangite in paziente sottoposto nel 1995 (ad un mese di vita) ad intervento di Kasai (epatoporto enteroanastomosi) per atresia delle vie biliari di tipo III. Il paziente si presentava in Pronto Soccorso per marcata iperpiressia (TC 40°), prurito, ittero e rialzo degli indici di colestasi e degli indici di flogosi (bilirubina totale 8.42 mg/dl, AST 237 U/L, ALP 406 U/L, GGT 321 U/L, GB 20000/mmc, PCR 20 mg/L), è stato trattato con piperacillina-tazobactam per 7 giorni con beneficio clinico (calo dell’iperbilirubinemia a 2 mg/dl, normalizzazione dei globuli bianchi e degli indici di flogosi e scomparsa dell’iperpiressia). In corso di ricovero la TC addome c/s mdc e RM addome c/s mdc mostravano fegato con profili bozzuti ed ecostruttura finemente disomogenea, non dilatazione dell’albero biliare intraepatico in esiti di derivazione biliare, non trombosi portale, milza megalica (diametro polo-polare di 21 cm). Il Fibroscan epatico eseguito alla risoluzione della colangite (Ottobre 2016) ha mostrato stiffness epatica di 17,5 KPa e stiffness splenica 45 KPa indicanti cirrosi epatica complicata da ipertensione portale clinicamente significativa. L’EGDS eseguita in elezione ha mostrato varici esofagee F2 bianco-bluastre tortuose senza segni rossi, varice GOV1 e gastroduodenopatia ipertensiva. Veniva quindi avviata terapia con Propranololo in profilassi primaria da aggiungere all’UDCA (dosaggio 300 mg x3/die), unica altra terapia farmacologica continuativa assunta dal paziente.

Approccio alla patologia

Evoluzione della malattia

Il paziente è stato valutato ambulatorialmente a cadenza trimestrale e, tra il 2016 e il 2017, svilupperà altri 3 episodi colangitici: visti i frequenti episodi flogistici delle vie biliari e l’epatopatia cirrotica complicata da ipertensione portale veniva sottoposto ad accertamenti per work-up trapianto. Gli esami ematici eseguiti trimestralmente documentavano stazionario rialzo di GGT e ALP (GGT 200 U/L, ALP 300 U/L, bilirubinemia nei limiti) e RM addome c/s mdc che vedeva stazionarietà della cirrosi epatica, non comparsa di lesioni epatiche, vie biliari non dilatate, stabile la nota splenomegalia (21 cm). Annualmente veniva ripetuta EGDS con conferma di note varici esofagee F2 e gastrica GOV1. Seguiva dal 2018 al 2020 periodo di benessere e ottimo compenso dell’epatopatia (MELD/MELD-Na 11) per cui il paziente usciva dalla lista trapianti nel 2019 e proseguiva regolare FU epatologico. Il primo episodio di “acute decompensation” della cirrosi si verifica il 3 Maggio 2021 quando per melena, veniva eseguita EGDS in urgenza che documentava varici esofagee F3 non sanguinanti, a livello gastrico si repertava GOV1 sanguinante che veniva trattata con cianoacrilato con buona emostasi. In reparto proseguiva Terlipressina e Ceftriaxone per una settimana senza recidive di sanguinamento. Ad un mese di distanza si programmava nuova EGDS per legatura di varici esofagee F3 e veniva proseguito beta-bloccante non selettivo. A fine Giugno 2021, a poche settimane di distanza dalla legatura di varici, il paziente accedeva in PS per ematemesi e l’EGDS evidenziava varici F1 bluastre con escare e una varice, sede di recente sanguinamento, su cui si eseguiva scleroterapia con polidocanolo 1% con buon controllo dell’emostasi. Vista la ricorrenza di sanguinamento digestivo previa esecuzione di angio-TC addome per valutare fattibilità anatomica ed ecocardiogramma che mostrava normale pressione polmonare e funzionalità cardiaca, si posizionava TIPSS (21 Luglio 2021). Si cateterizzava la vena sovraepatica destra e si procedeva a shunt con ramo portale destro posizionando stent dilatato con pallone da 8 mm (gradiente pressorio al termine: 8 mmHg). Alla dimissione veniva data indicazione ad assumere Rifaximina 200 mg x2/die in profilassi primaria all’ encefalopatia epatica post-TIPS. Il paziente tra il 2021 e 2022 svilupperà altri due episodi colangitici e in particolare a Maggio 2022 verrà ricoverato per ittero e febbre, aumento ponderale ed edemizzazione declive. Veniva trattato con piperacillina-tazobactam per una settimana con buon esito e si avviava terapia diuretica con Spironolattone 100 mg e Furosemide 25 mg visto il primo episodio di scompenso ascitico. Il caso veniva ridiscusso con colleghi trapiantologi e reinserito in lista trapianti ad Agosto 2022 (MELD/MELD-Na 18). Seguivano altri ricoveri per episodi colangitici ad Agosto 2022, Ottobre 2023 e Dicembre 2023. Il 25 gennaio 2024 il paziente veniva rinvenuto a domicilio in stato confusionale con marcata agitazione psicomotoria con Glasgow Coma Scale 11. Al colloquio il paziente si presentava vigile ma disorientato, con cambiamento di personalità e comportamento inappropriato, non collaborante. In PS gli ematochimici documentavano iperammoniemia (148 umol/L con valore normale <45 umol/L), stazionarietà dell’ipertransaminasemia e degli indici di colestasi rispetto a valori precedenti (ALT 123 U/L, AST 191 U/L, ALP 229 U/L, GGT 99 U/L, bilirubina totale 5, 4 mg/dl con MELD 15 e CTP C10), minimo rialzo di PCR: 8 mg/L. Veniva sottoposto inoltre a TC encefalo che escludeva raccolte ematiche intra ed extracerebrali o aree di alterata densità tissutale. Per escludere focolai infettivi/aree ascessuali epatiche quale fattore facilitante lo sviluppo di encefalopatia veniva eseguito imaging addominale che escludeva alterazioni degne di nota, anche l’Rx torace e le emocolture escludevano cause infettive. Il paziente veniva valutato in consulenza dove si concludeva per :” episodio di Encefalopatia Epatica di tipo C grado III sec. West-Haven in paziente portatore di TIPSS” e si consigliava posizionamento di sondino-nasogastrico per somministrazione di Lattulosio 60 mlx3/die; clisteri evacuativi con lattulosio, idratazione e sospensione di terapia diuretica. Il paziente, marcatamente agitato e con atteggiamenti aggressivi, veniva sedato dai medici del PS con Midazolam e Aloperidolo con tuttavia peggioramento del quadro: diventava non contattabile con GCS 7. Veniva quindi ricoverato in Terapia Intensiva dove manteneva emodinamica stabile e non sostenuta e respiro spontaneo, avviata la terapia consigliata con lattulosio e clisteri medicati con ripresa dello stato di coscienza. Seguiva trasferimento presso il nostro reparto dove si proseguiva stimolazione catartica con ripristino del normale quadro cognitivo (Animal Naming Test>15) scomparsa di flapping tremor e normalizzazione dell’iperammoniemia (ammoniemia 45 umol/L). Veniva quindi dimesso il 2/2/2024 con indicazione a proseguire terapia co

Follow-up del paziente

Discussione

La “late complication” più frequente dell’intervento di Kasai (che consiste nella creazione di una anastomosi fra le microstrutture biliari neoformate in pazienti con atresia biliare ed un’ansa digiunale isolata montata alla Roux-Y) è la ricorrenza di colangiti ascendenti. [1] Queste rappresentano una delle principali indicazioni a trapianto in questi pazienti. Nel caso clinico esposto le colangiti sono state trattate con antibioticoterapia ad ampio spettro, alla risoluzione degli episodi il paziente assumeva acido ursodesossicolico, indicato come terapia continuativa nei pazienti con Kasai. Sebbene la procedura di epatoportoenteroanastomosi favorisca il drenaggio biliare e ritardi la necessità di trapianto in pazienti con atresia biliare, essa facilita la migrazione retrograda di batteri responsabili di processi flogistici dei dotti biliari. I pazienti con Kasai hanno inoltre disbiosi con riduzione delle specie Bifidobacterium e aumento di Klebsiella e maggior rischio di SIBO. [2] E' noto che nell’eziopatogenesi dell' encefalopatia epatica svolge un ruolo chiave l' alterazione del microbiota e la SIBO: l' aumento di specie Enterobacteriacee e Proteobacteria e di batteri ureasi positivi porta ad aumentata produzione di ammoniaca, fenoli nonché endotossine. Questi passando la barriera ematoencefalica e alterando gli astrociti compromettono la trasmissione neuronale. Nonostante questi presupposti non ci sono dati in letteratura sull'incidenza di encefalopatia epatica e nessuno studio che abbia riportato un aumentato rischio di encefalopatia in pazienti con intervento di Kasai. [3] Ulteriore fattore predisponente gli episodi di encefalopatia nel caso del nostro paziente è stato il posizionamento di TIPSS (alcuni studi in letteratura supportano il posizionamento di TIPSS in soggetti adulti con Kasai che sviluppano ipertensione portale clinicamente significativa[4] [5]) ed è noto che entro 3 anni dalla TIPSS il 35-50% dei pazienti sviluppa encefalopatia per accumulo di tossine e ammonio ematici bypassati dal fegato. Si era deciso nel caso descritto di posizionare TIPSS di calibro ridotto (8 mm) e veniva consigliata Rifaximina in profilassi primaria. Il paziente ha sviluppato encefalopatia epatica ricorrente a 3 anni dalla TIPSS e a pochi mesi da questi episodi il paziente è stato sottoposto a trapianto. Per quanto l’intervento di Kasai infatti ritardi la necessità di trapianto epatico nei pazienti con atresie delle vie biliari il 50-80% dei pazienti con epatoportoenteroanastomosi arriverà a trapianto nel corso della vita con le seguenti indicazioni più comuni: colangiti ricorrenti, l’ ipertensione portale clinicamente significativa. [6]

Conclusioni

Il caso clinico esposto è stato scelto per la rarità della condizione che ha portato alla cirrosi, la complessità della gestione del paziente con esiti di Kasai che difficilmente eviterà il trapianto nel corso della sua vita. Nel nostro caso clinico lo sviluppo di encefalopatia epatica ricorrente è avvenuto dopo il posizionamento di TIPSS in paziente senza precedenti episodi, solo il trapianto è stato l’approccio risolutivo a tutte le complicanze sviluppate.

Bibliografia

[1] Ana M. Calinescu, B. E. (2024). Post-Kasai cholangitis evaluation and management strategies: Review of the the literature with insights from the Swiss Biliary Atresia Registry. Seminars in Pediatric Surgery, 33.
[2] Lingdu Meng, J. L. (2021). Characteristics of the Gut microbiome and IL-13/TGFb1 Mediated Fibrosis in post-Kasai Cholangitis of Biliary Atresia. Frontiers in Pediatrics.
[3] Christopher FR, P. A. (2020). Hepatic encephalopathy: Novel insights into classification, pathophysiology and therapy . J Hepatology, 1526-1547.
[4] Paul K. H. Tam, R. G. (2024). Biliary atresia. Nature Reviews Disease Primers.
[5] Toru Shimizu, A. S. (2021). Portosystemic shunt for portal hypertension after Kasai operation in patients with biliary atresia . Pediatric Surgery, 101-107.
[6] Yu Shi, Y.-Z. J.-P. (2023). Prognostic Factors Related to In-hospital Death in Children with Biliary Atresia: Analysis of a Nationwide Inpatient Database. Journal of Clinical and Translational Hepatology, 416-424.