Autori

Vanessa Funari
Dirigente Medico U.O.C. Medicina Interna A.O. Annunziata, Cosenza
Dottoranda di Ricerca in Scienze della Vita, Università Magna Graecia, Catanzaro

Introduzione

L'Encefalopatia epatica, Hepatic Encephalopathy (HE), è definita come una disfunzione neurologica causata da disfunzione epatica e/o shunt porto-sistemico; si manifesta con un largo spettro di sintomi neurologici o psichiatrici fino ad arrivare al coma. La causa scatenante è rappresentata dall'Iperammoniemia (1).
L'incidenza di Cirrosi, il più comune rischio per lo sviluppo di encefalopatia epatica, è in costante aumento.
Nei pazienti affetti da cirrosi, i principali fattori di rischio per lo sviluppo di encefalopatia epatica sono: sarcopenia, iponatriemia, epilessia, diabete mellito tipo 2, ipercreatininemia, iperbilirubinemia, ipoalbuminemia. Poichè l'encefalopatia epatica è una manifestazione di insufficienza epatica scompensata, questa ha un impatto negativo sulla sopravvivenza. Vari fattori sono noti come "precipitanti" l'encefalopatia epatica. Sebbene non ne sia chiaro il meccanismo, la disidratazione rappresenta uno di questi fattori.
Altri fattori precipitanti sono infezioni, sanguinamento gastrointestinale, sovradosaggio di diuretici, stipsi, dieta inadeguata, alcuni farmaci sedativi e per il controllo del dolore) (2). Il caso clinico seguente descrive una paziente affetta da cirrosi epatica come evoluzione di malattia epatica associata a disfunzione metabolica (Metabolic Disfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD) in buon compenso che a seguito di un importante episodio di disidratazione presentava sintomatolgia neurologica acuta e iperammoniemia.
La paziente in esame presentava un incremento concomitante dei valori di Creatinina come conseguenza della ridotta volemia da disidratazione. La riduzione della funzione renale, rappresenta una causa di iperammoniemia per la riduzione di escrezione di ammonio nelle urine.
La terapia della paziente ha incluso oltre la terapia standard dell'encefalopatia epatica, il trattamento del fattore precipitante mediante congrua idratazione endovenosa. Al normalizzarsi dell'osmolarità plasmatica e della Cretininemia faceva seguito il regredire della sintomatologia neurologica acuta, sebbene i valori di ammoniemia rimanevano per lo più stabili.
Il nostro dato è in accordo con i dati della letteratura che escludono esista correlazione lineare tra valori di ammoniemia e stato neurologico e riconoscono nella disidratazione un fattore precipitante con meccanismi fisiopatologici più ampi rispetto alla sola riduzione dell'escrezione di ammonio urinario.

Situazione clinica iniziale

Il paziente

La paziente B.A. di anni 81 si presentava presso il Pronto Soccorso dell' Ospedale Annunziata di Cosenza nel pomeriggio dell' 8 agosto 2025 accompagnata dai propri familiari, poichè da qualche ora presentava disorientamento temporo-spaziale e amnesia. Veniva dunque accolta presso l'ambulatorio medico del Pronto Soccorso in codice giallo come "paziente in stato di confusione mentale". I parenti riferiscono come evento recente e precisamente due giorni prima, episodio lipotimico avvenuto durante un periodo di lavoro nei propri campi. Nei giorni scorsi infatti, la paziente si recava presso le proprie terre per dedicarsi alla cura di queste nonostante il caldo torrido di quei giorni. Il medico curante, aveva visitato la paziente a seguito della lipotimia, descrivendo l'episodio come "colpo di calore", senza ravvisare la necessità di ulteriori indagini. Aveva raccomandato alla paziente congrua idratazione e astensione dal frequentare ambienti molto caldi. Indicazioni alle quali la paziente si era attenuta solo parzialmente.

Anamnesi patologica, prossima e remota

In anamnesi patologica remota veniva riferito che la paziente era affetta da Cirrosi Epatica su MASLD, Nodulo di Epatocarcinoma del V segmento epatico sottoposto a termoablazione percutanea, Diabete Mellito tipo 2 complicato, Dislipidemia mista, Cardiopatia Ischemica Cronica, Stenosi valvolare aortica di grado moderato, Gozzo tiroideo Multinodulare. In passato la paziente era stata sottoposta a chirurgia per protesizzazione anca destra a seguito di frattura traumatica della stessa e confezionamento bypass aortocoronarico. La paziente era in terapia domiciliare con i seguenti farmaci: Pantoprazolo, Bisoprololo, Furosemide, Spironolattone, Simvastatina, Insulina Glargine, Insulina Lispro.
All'ingresso in Pronto soccorso la paziente presentava parametri vitali nella norma. All'obiettività la paziente appariva sveglia, ma soporosa. Nei momenti di vigilanza completa, risultava confusa. Si rilevava in particolare uno spiccato disorientamento temporo-spaziale ed una completa incapacità a mantenere l'attenzione.

Diagnosi

Veniva dunque ricoverata presso l'Unità Operativa Complessa (U.O.C.) di Medicina Interna con diagnosi di "Encefalopatia Epatica" per il prosieguo delle cure.

Approccio alla patologia

Evoluzione della malattia

In base alle recenti modalità di classificazione, il caso della paziente veniva inquadrato come Covert di I grado.
Sono stati riconosciuti diversi fattori precipitanti l'encefalopatia epatica quali disidratazione, stipsi, infezioni, emorragie gastrointestinali, variazioni nella dieta. Dall'anamnesi della paziente risultava chiaramente che negli ultimi giorni non avesse prestato attenzione al suo stato di idratazione. Inoltre aveva continuato ad assumere normalmente i diuretici come da terapia domiciliare. All'obiettività cute e mucose apparivano disidratate. Gli esami ematochimici eseguiti in pronto soccorso evidenziavano ipersodiemia (148 mM/L) e ipercreatininemia (1,76 mg/dl). All'Emogas arterioso eseguito presso il nostro reparto veniva evidenziata Iperosmolarità plasmatica (295 mOsm/L). I dati ottenuti deponevano per uno stato di disidratazione. I valori di Ammoniemia misurati in pronto soccorso risultavano pari a 128 uM/L, che in un contesto clinico come il nostro risultavano significativi. La nostra conclusione era dunque che la paziente presentasse Episodio acuto di Encefalopatia epatica precipitato dalla disidratazione.

Scelta del trattamento

Veniva pertanto sottoposta a trattamento specifico per ridurre i valori ematici di ammonio e contestualmente al trattamento del fattore precipitante previa terapia idratante. I diuretici sono stati confermati per evitare riacutizzazioni dello scompenso cardiaco cronico concomitante, ma veniva avviato attento monitoraggio dei valori pressori. La paziente veniva trattata con Lattulosio 7 g Bis In Die (b.i.d). per os e Rifaximina 200 mg b.i.d. Poichè l'alvo nei primi 2 giorni era risultato chiuso a feci, la terapia è stata integrata con Clistere evacuativo medicato con lattulosio, ottenendo regolarità dell'alvo. Nei primi 2 giorni di ricovero, poichè la paziente risultava soporosa e dunque la deglutizione poco efficace, veniva alimentata per via endovenosa con una soluzione di poliaminoacidi a catena ramificata, mentre per l'idratazione si optava per soluzione glucosata al 5% 500 cc b.i.d., con attento monitoraggio di glicemia e diuresi.
Dopo circa 48 ore dall'inizio della terapia si otteneva una riduzione significativa dei valori di Ammoniemia, Creatinina e Sodiemia (rispettivamente 79 uM/L, 1.12 mg/dl, 136 mM/L). Lo stato di coscienza della paziente ritornava progressivamente allo stato usuale e dopo 72 ore, contestualmente al miglioramento ematochimico, la paziente risultava vigile e reattiva con recupero completo dell'orientamento temporo-spaziale. Il monitoraggio dell'ammoniemia veniva proseguito per i giorni seguenti. Dopo circa 4 giorni dall'inizio del trattamento si assisteva ad un incremento isolato dell'ammoniemia (121 uM/L) senza concomitante riscontro clinico: l'obiettività neurologica della paziente risultava infatti nella norma.
La paziente veniva dimessa dopo 6 gorni di ricovero con valori di Ammonio, Creatininemia e Sodiemia, rispettivamente di 78 uM/L, 1.10 mg/dl, 138 mM/L). All'usuale terapia della paziente, in dimissione veniva prescritto Rifaximina 200 mg b.i.d. i primi 15 giorni di ogni mese, Lattulosio 7 g b.i.d., dieta adeguata al fine di prevenire la sarcopenia, adeguata idratazione.

Follow-up del paziente

La Paziente veniva rivalutata presso il nostro ambulatorio dopo circa un mese dalla dimissione. Nessun ulteriore episodio di alterazione neurologica acuta si era presentato dal momento della dimissione. La paziente appariva lucida e orientata e lei stessa riferiva benessere clinico. I familiari riferivano buon adesione alla terapia e alle norme dietetiche prescritte alla dimissione. Portava in visione gli esami di controllo che evidenziavano buono stato di idratazione e valori stazionari di creatininemia. Non è stato richiesto un valore di ammoniemia di controllo poichè nel paziente asintomatico non vi è nessuna indicazione a valutare l'ammoniemia nè esiste correlazione lineare tra i valori di ammoniemia e lo status neurologico di un paziente.
Durante la visita ambulatoriale veniva somministrato alla paziente il Minimental State Examination (MMSE), un test che valuta le seguenti aree cognitive: orientamento temporo-spaziale, memoria, attenzione, linguaggio e comprensione (3). In base alle risposte ottenute veniva calcolato un punteggio di 26, che indica "normalità cognitiva".

Discussione

L’Ammonio è centrale nella fisiopatologia dell’Encefalopatia Epatica, ma il suo ruolo nella pratica clinica non è chiaro. Citochine proinfiammatorie, accumulo di falsi neurotrasmettitori e altri fattori, sono coinvolti nello sviluppo dell’HE. Episodi ripetuti di encefalopatia acuta producono danni irreversibili a livello encefalico sostenuti principalmente dallo stress ossidativo, quali alterazioni della membrana ematoencefalica e delle sinapsi interneuronali (4).
L’ammonio è il prodotto del metabolismo delle sostanze azotate, rappresentate principalmente dale proteine, attraverso la glutamina come prodotto intermedio. La Glutamina è degradata in ioni ammonio nell’intestino e rene che vengono in tali sedi solo parzialmente escreti. In condizioni fisiologiche il 70 % dell’ammonio viene riversato nella vena porta per giungere al fegato dove verrà utilizzato per la sintesi dell’urea, mentre solo il 30% viene escreto. In caso di disfunzione epatica questo rapporto è invertito. Nella malattia epatica cronica, il metabolismo di urea e glutamine è alterato: gli epatociti hanno una ridotta capacità di eliminare l’ammonio attraverso il ciclo dell’Urea e al contempo l’iperammoniemia stimola la sintesi di glutamina nei tessuti extraepatici (muscolo, encefalo, cuore e polmone) (5).
La malattia epatica cronica è caratterizzata da cambiamenti progressivi dell’emodinamica renale. Fin dalle fasi iniziali si assiste a vasodilatazione splancnica che determina una sorta di ipovolemia relativa. A livello renale questo si traduce in ridotta funzione da ridotto afflusso. L’ammoniogenesi renale avviene a livello del tubule prossimale attraverso l’enzima glutaminasi e dipende dalla concentrazione di glutamina. L’escrezione degli ioni ammonio avviene a livello del dotto collettore, dipende dal filtrato glomerulare e questo dalla volemia. Diversi studi dimostrano che incrementando la volemia e dunque il filtrato glomerulare, aumenta l’escrezione degli ioni ammonio (6).
Questi meccanismi spiegano perchè la disidratazione rappresenti un fattore precipitante come nel caso della nostra paziente.
Il dosaggio sierico degli ioni ammonio offre solo un piccolo beneficio nel setting clinico dove la probabilità pre-test di Encefalopatia Epatica è elevata. Nei pazienti con sospetta Encefalopatia epatica, normali valori di ammoniemia infatti, escludono la diagnosi (elevato valore predittivo negativo) (7).
Secondo i criteri West Haeven, l'encefalopatia viene classificata in: -Covert (asintomatica, alterazioni minime) -Overt (da grado I a grado IV in base alla gravità delle manifestazioni). I valori di ammonio non hanno correlazione lineare con la gravità dell’encefalopatia, ma forme severe di Encefalopatia epatica sono associate ad elevati livelli di ammoniemia (8). Questo dato emergeva chiaramente anche nel nostro caso: la paziente in esame non presentava miglioramenti dello stato neurologico lineari con I valori di ammoniemia. Sono i test psicometrici ad avere un ruolo chiave nella diagnosi nelle forme meno gravi. Sono stati implementati alcuni test psicometrici per la diagnosi della Minimal Haepatis Encefalopaties come lo psychometric hepatic encephalopathy score (PHES), Critical flicker frequency (CFF) e il semantic inter-ference effect (Stroop test), considerati accessibili, sensibili e a basso costo. I test citati insieme al MMSE sono utili nel setting ambulatoriale (9).
I pazienti con un primo episodio di encefalopatia epatica hanno un rischio del 42% di svilupparne un ulteriore entro un anno. Il follow up di questi pazienti diventa quindi cruciale. La prevenzione dell’encefalopatia epatica nel paziente cirrotico, prevede il controllo di tutti i fattori che ne sono precipitanti. Un adeguato apporto calorico e proteico, sono fondamentali per prevenire malnutrizione e sarcopenia (35–45 kcal/kg/die e 1.2–1.5 g/kg protein sono le attuali raccomandazioni). L’importanza di questo aspetto è da attribuire al fatto che nel paziente cirrotico la sintesi della glutamine a partire dagli ioni ammonio è effettuata principalmente dal muscolo scheletrico che si sostituisce in parte al fegato malfunzionante, in questa funzione. La Sintesi di Glutamina è un processo che riduce l’ammoniemia solo temporaneamente. La Glutamina deve essere captata poi dal fegato per la produzione di urea per l’eliminazione completa dell’ammonio.
Per quanto concerne il trattamento dell’episodio acuto il Lattulosio e la Rifaximina rappresentano la strategia di scelta. Il primo elemento è un disaccharide non riassorbibile che sopprime la crescita dei batteri proteolitici mentre favorisce la crescita dei batteri acidofili come Lactobacillus, acidificando il contenuto del colon. Il secondo è un antibiotico intestinale che agisce bloccando la sintesi dell’RNA batterico (10). Dopo un primo episodio questi farmaci sono indicati anche per la prevenzione di ulteriori eventi ed il monitoraggio dell’aderenza alla terapia appare di cruciale importanza.

Conclusioni

Il caso clinico appena descritto sottolinea l'importanza di trattare la causa precipitante dell'HE in maniera contestuale al trattamento specifico della stessa. La paziente in questione risultava in stato di disidratazione, una delle condizioni precipitanti di HE meglio descritte in letteratura. Gli interventi mirati alla riduzione dell'ammoniogenesi, non sarebbero stati sufficienti se la paziente non fosse stata sottoposta a terapia idratante e dunque al ripristino della funzionalità renale.
Il meccanismo fisiopatologico con cui la disidratazione precipita l'encefalopatia epatica non è del tutto chiaro. Cruciale è il ruolo del rene nell'escrezione dell'ammonio, ma anche i nostri dati provano l'esistenza di meccanismi diversi. Infatti la nostra paziente manifestava miglioramento della sintomatologia neurologica contestualmente al ripristino dello stato di idratazione, indipendentemente dai valori di ammoniemia.
In considerazione dell'elevato rischio di recidiva è importante che i pazienti siano aderenti alla terapia farmacologica preventiva e alle strategie di controllo dei fattori precipitanti noti. Molta attenzione deve essere rivolta al mantenimento di uno stato di idratazione ottimale, ad una dieta bilanciata, alla regolarità dell'alvo e alla prevenzione di eventi infettivi acuti. A tale fine è raccomandato che i pazienti vengano sottoposti ad attento follow up, occasione durante la quale è cruciale valutare lo stato mentale, prediligendo test funzionali standardizzati come il MMSE. Il dosaggio dell'ammoniemia non è invece raccomandato nel setting ambulatoriale, poichè non ha alcun valore nel paziente asintomatico.

Bibliografia

1 Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatic encephalopa-thy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by theAmerican Association for the Study of Liver Diseases and theEuropean Association for the Study of the Liver. Hepatology.2014;60:715-35.
2 Poudyal NS, Chaudhary S, Kc S, et al. Precipitating factors and treatment outcomes of hepaticencephalopathy in liver cirrhosis. Cureus. 2019;11:e4363.
3 Marshal F. Folstein, Susan E. Folstein e Paul R. McHugh. A Practical Method for the Assessment of the Cognitive Status. Journal of Psychiatric Research. 1975. 4 Bobermin LD, Roppa RHA, Goncalves CA, et al. Ammonia-induced glial-inflammaging. Mol Neurobiol. 2020;57:3552-67.
5 Lockwood AH, McDonald JM, Reiman RE, et al. The dynamics of ammonia metabolism in man. Effects of liver disease and hyperammonemia. J Clin Invest 1979;63:449–60. 6 Halperin ML, Kamel KS, Ethier JH, et al. Biochemistry and physiology of ammonia excretion. In: Seldin DW, Giebisch G, eds. The Kidney: Physiology and Pathophysiology. New York: Raven Press Ltd, 1992:2645–79.
7 Vierling JM, Mokhtarani M, Brown Jr RS, et al. Fasting blood ammonia predicts risk and frequency of hepatic encephalopathy Episodes in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14:903–906.
8 Piero Amodio, Current diagnosis and classification of Hepatic Encephalopathy, Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 2018, 432-437.
9 Morgan MY, Amodio P, Cook NA, et al. Qualifying and quantifying minimal hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2016;31:1217–1229.
10 Christopher F. Rose, Piero Amodio, Jasmohan S. Bajaj et Al., Hepatic encephalopathy: Novel insights into classification, pathophysiology and therapy Journal of Hepatology 2020 vol. 73 j 1526–1547 1527.